Nowy główny podejrzany o depresję

I poluj na jego neuronowe przyczyny

Detektywi neuronowi. Źródło: Pixabay / www_sion_pics

Wszystko zaczęło się od ketaminy. Dla niektórych, głównie weterynarzy, jest to środek uspokajający dla koni. Dla innych narkotyk imprezowy. Dla osób z ciężką depresją kliniczną, potencjalnie, dosłownie, ratujących życie. Dawka ketaminy może szybko stłumić objawy depresji, zapewniając natychmiastową ulgę osobom kalekym przez najciemniejsze myśli. I chociaż ketamina nie działa na wszystkich, wydaje się, że działa u wielu osób, które nie są dotknięte standardowymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ketamina może wtedy być naszym najlepszym tropem w polowaniu na depresję. Bo jeśli szukamy, gdzie ketamina wpływa na mózg i jak wpływa na mózg, otrzymamy istotne wskazówki na temat przyczyny depresji. I tak do długotrwałego skutecznego leczenia. W dwóch badaniach opublikowanych właśnie w Nature wykorzystano dokładnie tę sztuczkę i spektakularnie odkryto nie tylko przekonujące dowody na to, że niewielki obszar mózgu jest celem, ale dokładnie to, co się w nim dzieje, tworząc depresję - że niektóre neurony są dosłownie przygnębione.

Polowanie na depresję jest trudnym przypadkiem dla każdego neuronowego detektywa. Twój mózg ma 86 miliardów neuronów. Gdzie zacząć szukać podejrzanych? Pomyślmy o tym przez chwilę. Chcemy, aby gdzieś w mózgu panowała kontrola nad tym, jak się czujesz, że coś się dzieje - że czasem rzeczy są lepsze niż się spodziewano i że warto się nimi cieszyć. I gdzieś w mózgu, który ma coś wspólnego z serotoniną, ponieważ długotrwałym leczeniem depresji klinicznej są „SSRI”, leki, które zwiększają dostępność serotoniny, zapobiegając jej zamazaniu.

Wejdź w boczną habenula. Stacza się z języka, prawda? Ale pasuje do profilu podejrzanego. Łączy się z neuronami uwalniającymi zarówno serotoninę, jak i dopaminę. Kiedy neurony dopaminy pękają z aktywnością, jest to sygnał, że otrzymaliśmy coś lepszego niż oczekiwano (neurony serotoninowe mogą sygnalizować coś podobnego). A kiedy boczna habenula uwalnia gwałtowny wzrost aktywności, zatrzymuje pękanie neuronów dopaminy i serotoniny. Powstrzymuje ich przed mówieniem mózgowi - hej, to było nieoczekiwane.

Zazwyczaj jest to dla wspólnego dobra. Boczna habenula wysyła sygnał, że to, co się właśnie wydarzyło, było w rzeczywistości oczekiwane. Więc ty, mały neuronie dopaminy i ty, cenny neuron serotoniny, nie musisz pękać - wszystko jest tak, jak powinno być. Dzięki temu sygnałowi z habenula twój mózg wie, że świat jest przewidywalny i może zająć się swoimi sprawami; gdyby każdy drobiazg był sygnalizowany jako zaskakujący, spędzałbyś cały dzień chichocząc i kopiąc rzeczy, aby zobaczyć, co zrobili. Miałbyś trzy lata.

Ale kiedy patrzymy w mózg depresyjnych myszy, widzimy, że ich boczna habenula pęka bardziej niż zwykle. Wiele więcej. Sygnał „nic zaskakującego” jest wysyłany zdecydowanie za dużo i w niewłaściwym czasie. Neurony dopaminy i serotoniny nie mogą igrać i bawić się. Mózg jest okradziony z niektórych kluczowych sygnałów, że życie warto realizować.

Podejrzewamy, że boczna habenula oparta na tych silnych poszlakach dowodowych, że łączy się z właściwymi rzeczami, a jej sygnały szaleją u myszy z depresją. Teraz, aby uzyskać przekonanie, potrzebujemy czegoś więcej niż poszlak. Potrzebujemy prawdopodobnej przyczyny: czy ketamina powstrzymuje pękanie i usuwa depresję? I potrzebujemy motywu: co napędza habenulę do zwiększenia jej pękania?

Dwa badania z natury przeprowadzone przez Hailan Hu i zespół odpowiedziały na oba pytania. Zacznijmy, tak jak to zrobili, z prawdopodobną przyczyną: jeśli wepchniemy ketaminę do habenula, czy to łagodzi depresję? Tak. Przygnębione szczury wracają do zdrowia. W szeregu testów wstrzyknięcie ketaminy do habenula przywraca szczurowi elan: odkrywanie, reagowanie, cieszenie się smakiem słodkiej słodkiej sacharozy.

(I dotyczy to również myszy z depresją. Nikt ani przez sekundę nie wierzy, że szczury lub myszy doświadczają szeregu trudnych i okropnych myśli towarzyszących depresji klinicznej u ludzi. Tak więc znalezienie wspólnego efektu u całkiem różnych gatunków gryzoni typ replikujący różne aspekty zaburzeń ludzkich, jest kluczem do przekonania, że ​​cała ta praca ma coś wspólnego z depresją).

Racja, więc ketamina może działać swoją magią z poziomu habenula. Ale chcemy dowodów, że ma to jakikolwiek wpływ na samą habenula. Bo z pewnością, jeśli to nadmiernie aktywne pękanie habenuli w jakiś sposób powoduje depresję, to ketamina powinna zatamować wybuchy? Co ciekawe, tak. Ketamina zmniejsza liczbę pękających neuronów aż do tej samej liczby, co w zdrowych mózgach. Mamy teraz duży zbiór dowodów na prawdopodobną przyczynę depresji: neurony habenula wybuchają ogniem, kiedy nie powinny, a powstrzymanie tego pękania ketaminą zatrzymuje depresję (u małych gryzoni).

Jeszcze lepiej, ponieważ wiemy, jak ketamina przyczepia się do neuronu (do receptorów NMDA, jeśli lubisz takie rzeczy), zespół Hu mógł ustalić, która konkretna dziura w skórze neuronu została otwarta, aby spowodować pęknięcie. Ketamina powstrzymała otwór przed otwarciem. Co oznacza, że ​​mamy teraz konkretny cel, jakim jest budowanie leków przeciwdepresyjnych: powstrzymanie nadmiernego otwarcia tej dziury, tego kanału.

Ach, ale możemy zrobić jeszcze więcej. Hu i zespół poszli następnie za motywem, pytając przede wszystkim, dlaczego neurony habenula pękały za bardzo. Dlaczego ten kanał jest otwarty, kiedy nie powinien?

Pierwsza wskazówka dotyczyła dziwnej właściwości neuronów, które pękają w habenula. Gdy nic nie robili, neurony te były bardziej przygnębione niż inne. Neurony w spoczynku mają charakterystyczne, niewielkie napięcie, napięcie wytworzone przez różnicę między tym, ile jonów jest w nich i ilu jest poza nimi. Pękające neurony habenuli miały niższe napięcie podczas odpoczynku niż inne. A to niższe napięcie oznacza, że ​​kanał, który powoduje wybuchy, jest zalany i gotowy do otwarcia; gdy napięcie jest wyższe, kanał jest wyłączany. Zgadnij co? U szczurów z depresją w habenlua jest więcej neuronów z depresją. Ergo, jest zbyt wiele neuronów gotowych pęknąć bez prowokacji, w niewłaściwym czasie i w niewłaściwym miejscu. Już prawie mamy motyw. Co spowodowało, że było za dużo neuronów z depresją? Cóż, cokolwiek kontroluje różnicę między jonami wewnątrz i na zewnątrz neuronu. Okazało się, że są to inne komórki w mózgu, które nie są neuronami. Niezwykli pracownicy pod schodami, którzy sprzątają bałagan, naprawiają zepsute naczynia i utrzymują przepływ jedzenia i napojów. Glia

Zespół Hu stwierdził, że wokół każdego neuronu habenula znajduje się specjalna komórka glejowa. Zadaniem tej komórki glejowej jest usuwanie potasu z dala od neuronu. (Potas jest jednym z kluczowych jonów, który sprawia, że ​​neurony działają prawidłowo - jedzą banany, ludzie). U myszy z depresją ta komórka glejowa była zbyt dobra w swojej pracy. Wyłapał znacznie więcej potasu niż powinien (jeśli troszczysz się o te rzeczy, nadmiernie wyrażał kanał KIR4.1. Szczęśliwy teraz?). A co oznacza mniej potasu poza neuronem? Tak: neuron ma niższe napięcie w spoczynku. Motyw jest jasny: nadmiernie entuzjastyczna komórka glejowa zmiata znacznie więcej potasu niż powinna, powodując depresję sąsiada neuronu, tak przygnębioną, że pęka, kiedy nie powinna; i wydaje się, że pęknięcie to jest przyczyną tego, co nazywamy depresją.

Dlaczego ta wiedza jest jeszcze lepsza? Ach, ponieważ teraz możemy szukać leków ukierunkowanych na konkretny mechanizm, który się nie powiedzie, w tych określonych typach komórek glejowych, leki mające na celu przywrócenie równowagi potasu wokół tych neuronów. Rzeczywiście, Hu i zespół zastosowali sztuczki genetyczne, aby zablokować lub zablokować mechanizm komórek glejowych u myszy i voila! Rozerwanie wróciło do normy i myszy odzyskały swoją elan. A tak konkretny cel narkotykowy jest fantastyczny, ponieważ im bardziej precyzyjne jest narzędzie do pracy, tym łatwiej jest uniknąć nieprzyjemnych skutków ubocznych.

Zastrzegający emptor. Wymieńmy wszystkie rzeczy, które stoją na przeszkodzie, aby być najlepszą rzeczą od czasów Pop Tarts. Na początek są to szczury i myszy. Przełożenie wyników badań na gryzoniach na coś, co działa u ludzi, jest niezwykle trudne. Bardzo niewiele leków, które działają u gryzoni, staje się skutecznymi lekami u ludzi. Niekończące się niepowodzenia badań klinicznych nad chorobą Alzheimera są tego wystarczającym dowodem. Kolejnym momentem jest to, że jest oczywiście cała inna historia do odegrania, o tym, jak te glejowe zawodzą przede wszystkim - i w jaki sposób przyczyniają się dobrze udokumentowane role stresu, wydarzeń życiowych i predysponujących genów. Ponadto ketamina nie działa u wszystkich ludzi; więc nie może to być przyczyną depresji

Ale wydaje się mało prawdopodobne, że istnieje jedna przyczyna. A fakt, że ketamina działa, jest pełen nadziei. Hu i zespół znaleźli cudownie konkretne cele do przetestowania. Jeśli nie okaże się to istotną częścią rozwiązania depresji klinicznej, daje wiele pomysłów na to, co może być rozwiązaniem.

Bardzo niewiele z tej pracy byłoby możliwe bez podstawowej nauki, bez nauki, która nie byłaby napędzana bezpośrednimi celami badania choroby. Weźmy na przykład wskazówki, że boczna habenula może być ważna. Pochodzą one od ludzi badających sposób uczenia się mózgu. Istnieje dobrze rozwinięta teoria, w jaki sposób odpalanie neuronów dopaminowych kontroluje uczenie się. Teoria ta skłoniła główne wysiłki do zrozumienia: co kontroluje odpalanie neuronów dopaminowych? I tu odkryto boczną habenula, niejasną część mózgu późnego, chwiejnego niekochanego, teraz zyskującego na znaczeniu. I jeszcze kilka przykładów wkładu nauk ścisłych na dokładkę: testy zachowania szczurów w celu ustalenia ich depresji; lub jak zarejestrować pękanie w neuronach; lub jak przetestować kanał, który powoduje rozerwanie. Wszystkie te i jeszcze więcej pochodzą od ludzi kierowanych ciekawością, a nie nakazujących im pracować nad konkretną chorobą.

Bo nigdy nie możemy wiedzieć, co będzie kluczem do odkrycia tajemnicy zaburzenia mózgu. Ale jak dramatycznie wykazali Hu i zespół, kiedy pociągniemy nosem wskazówkę, możemy zebrać całą naszą zgromadzoną wiedzę naukową, sztuczki i narzędzia i użyć ich, aby zmienić jedną małą wskazówkę w rozległą sprawę dla prokuratury. Gra się rozpoczyna.

Chcieć więcej? Dołącz do nas w The Spike

Twitter: @markdhumphries